හෙලිකොබැක්ටර් පයිලෝරි (Hp), මිනිසුන් තුළ බහුලව දක්නට ලැබෙන බෝවන රෝග වලින් එකකි. එය ආමාශයික තුවාලයක්, නිදන්ගත ගැස්ට්‍රයිටිස්, ආමාශයික ඇඩිනොකාර්සිනෝමා සහ ශ්ලේෂ්මල ආශ්‍රිත ලිම්ෆොයිඩ් පටක (MALT) ලිම්ෆෝමා වැනි බොහෝ රෝග සඳහා අවදානම් සාධකයකි. අධ්‍යයනවලින් පෙන්වා දී ඇත්තේ Hp මුලිනුපුටා දැමීම ආමාශයික පිළිකා අවදානම අඩු කළ හැකි බවත්, වණ සුව කිරීමේ අනුපාතය වැඩි කළ හැකි බවත්, දැනට ඖෂධ සමඟ ඒකාබද්ධ කළ යුතු බවත්ය. විවිධ සායනික මුලිනුපුටා දැමීමේ විකල්ප තිබේ: ආසාදනය සඳහා පළමු පෙළ ප්‍රතිකාරයට සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාව, අපේක්ෂා කරන චතුරස්‍ර චිකිත්සාව, අනුක්‍රමික චිකිත්සාව සහ සමගාමී චිකිත්සාව ඇතුළත් වේ. 2007 දී, ඇමරිකානු ආමාශ ආන්ත්‍ර විද්‍යා විද්‍යාලය ක්ලැරිට්‍රොමිසින් ලබා නොගත් සහ පෙනිසිලින් ආසාත්මිකතාවයක් නොමැති පුද්ගලයින් මුලිනුපුටා දැමීම සඳහා පළමු පෙළ ප්‍රතිකාරයක් ලෙස ක්ලැරිට්‍රොමිසින් සමඟ ත්‍රිත්ව චිකිත්සාව ඒකාබද්ධ කළේය. කෙසේ වෙතත්, මෑත දශක කිහිපය තුළ, බොහෝ රටවල සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාවේ මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතය ≤80% කි. කැනඩාවේ, ක්ලැරිට්‍රොමයිසින් වල ප්‍රතිරෝධක අනුපාතය 1990 දී 1% සිට 2003 දී 11% දක්වා වැඩි වී ඇත. ප්‍රතිකාර ලැබූ පුද්ගලයින් අතර, ඖෂධ ප්‍රතිරෝධක අනුපාතය 60% ඉක්මවන බව වාර්තා විය. ක්ලැරිට්‍රොමයිසින් ප්‍රතිරෝධය මුලිනුපුටා දැමීමේ අසාර්ථකත්වයට ප්‍රධාන හේතුව විය හැකිය. ක්ලැරිට්‍රොමයිසින් වලට ඉහළ ප්‍රතිරෝධයක් ඇති ප්‍රදේශවල (15% සිට 20% දක්වා ප්‍රතිරෝධක අනුපාතයක්) මාස්ට්‍රිච්ට් IV සම්මුති වාර්තාව, සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාව ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක සහ/හෝ ස්පුටම් නොමැතිව චතුරස්‍ර හෝ අනුක්‍රමික ප්‍රතිකාර සමඟ ප්‍රතිස්ථාපනය කරන අතර, කැරට් චතුරස්‍ර චිකිත්සාව මයිසින් වලට අඩු ප්‍රතිරෝධයක් ඇති ප්‍රදේශවල පළමු පෙළ ප්‍රතිකාරයක් ලෙස ද භාවිතා කළ හැකිය. ඉහත ක්‍රමවලට අමතරව, PPI සහ ඇමොක්සිසිලින් ඉහළ මාත්‍රා හෝ රයිෆැම්පිසින්, ෆුරාසොලිඩෝන්, ලෙවොෆ්ලොක්සැසින් වැනි විකල්ප ප්‍රතිජීවක ද විකල්ප පළමු පෙළ ප්‍රතිකාරයක් ලෙස යෝජනා කර ඇත.

සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාව වැඩිදියුණු කිරීම

1.1 චතුර්ථ චිකිත්සාව

සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාවේ මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතය පහත වැටෙන විට, ප්‍රතිකාරයක් ලෙස, චතුර්ථ ප්‍රතිකාරය ඉහළ මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතයක් ඇත. ෂෙයික් සහ තවත් අය Hp ආසාදනය ඇති රෝගීන් 175 දෙනෙකුට ප්‍රතිකාර කළේ, ප්‍රොටෝකෝලය (PP) විශ්ලේෂණය සහ අභිප්‍රාය භාවිතා කරමිනි. ප්‍රතිකාර කිරීමේ අභිප්‍රාය (ITT) විශ්ලේෂණයේ ප්‍රතිඵල සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාවේ මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතය ඇගයීමට ලක් කළේය: PP=66% (49/74, 95% CI: 55-76), ITT=62% (49/79, 95% CI: 51-72); චතුර්ථ චිකිත්සාවට ඉහළ මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතයක් ඇත: PP = 91% (102/112, 95% CI: 84-95), ITT = 84%: (102/121, 95% CI: 77 ~ 90). එක් එක් අසාර්ථක ප්‍රතිකාරයෙන් පසු Hp තුරන් කිරීමේ සාර්ථකත්ව අනුපාතය අඩු වුවද, සම්මත ත්‍රිත්ව ප්‍රතිකාරයේ අසාර්ථකත්වයෙන් පසු ප්‍රතිකාරයක් ලෙස ටින්කටරයේ සිව් ගුණයක ප්‍රතිකාරය ඉහළ මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතයක් (95%) ඇති බව ඔප්පු විය. තවත් අධ්‍යයනයකින් ද ඒ හා සමාන නිගමනයකට එළඹුණි: සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාව සහ ලෙවොෆ්ලොක්සැසින් ත්‍රිත්ව චිකිත්සාව අසාර්ථක වීමෙන් පසු, බේරියම් සිව් ගුණයක ප්‍රතිකාරයේ මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතය පිළිවෙලින් 67% සහ 65% ක් විය, පෙනිසිලින් වලට අසාත්මිකතා ඇති හෝ විශාල ප්‍රමාණයක් ලබා ගත් අය සඳහා. චක්‍රීය ලැක්ටෝන් ප්‍රතිජීවක ඇති රෝගීන් තුළ, අපේක්ෂා කරන සිව් ගුණයක ප්‍රතිකාරය ද වඩාත් සුදුසුය. ඇත්ත වශයෙන්ම, ටින්කටර් සිව් ගුණයක චිකිත්සාව භාවිතා කිරීම ඔක්කාරය, පාචනය, උදර වේදනාව, මෙලේනා, කරකැවිල්ල, හිසරදය, ලෝහමය රසය වැනි අහිතකර සිදුවීම් සඳහා ඉහළ සම්භාවිතාවක් ඇත, නමුත් අපේක්ෂා කරන ද්‍රව්‍ය චීනයේ බහුලව භාවිතා වන බැවින්, එය ලබා ගැනීම සාපේක්ෂව පහසු වන අතර ඉහළ මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතයක් ප්‍රතිකර්ම ප්‍රතිකාරයක් ලෙස භාවිතා කළ හැකිය. එය සායනය තුළ ප්‍රවර්ධනය කිරීම වටී.

1.2 වර්ග අඩි

SQT දින 5ක් PPI + ඇමොක්සිසිලින් සමඟ ප්‍රතිකාර කරන ලද අතර, පසුව PPI + ක්ලැරිට්‍රොමිසින් + මෙට්‍රොනිඩසෝල් සමඟ දින 5ක් ප්‍රතිකාර කරන ලදී. Hp සඳහා පළමු පෙළ තුරන් කිරීමේ ප්‍රතිකාරයක් ලෙස SQT දැනට නිර්දේශ කෙරේ. SQT මත පදනම් වූ කොරියාවේ අහඹු ලෙස පාලනය කරන ලද අත්හදා බැලීම් (RCTs) හයක මෙටා විශ්ලේෂණයක් 79.4% (ITT) සහ 86.4% (PP) වන අතර, HQ SQT තුරන් කිරීම අනුපාතය සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාවට වඩා වැඩි ය, 95% CI: 1.403 ~ 2.209), යාන්ත්‍රණය පළමු 5d (හෝ 7d) සෛල බිත්තියේ ක්ලැරිට්‍රොමිසින් පිටාර නාලිකාව විනාශ කිරීමට ඇමොක්සිසිලින් භාවිතා කිරීම විය හැකිය, එමඟින් ක්ලැරිට්‍රොමිසින් බලපෑම වඩාත් ඵලදායී වේ. විදේශයන්හි සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාව අසාර්ථක වීම සඳහා SQT බොහෝ විට පිළියමක් ලෙස භාවිතා කරයි. කෙසේ වෙතත්, අධ්‍යයනවලින් පෙන්වා දී ඇත්තේ දීර්ඝ කාලයක් (දින 14) තුළ ත්‍රිත්ව චිකිත්සක මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතය (82.8%) සම්භාව්‍ය අනුක්‍රමික චිකිත්සාවට (76.5%) වඩා වැඩි බවයි. එක් අධ්‍යයනයකින් හෙළි වූයේ SQT සහ සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාව අතර Hp මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතවල සැලකිය යුතු වෙනසක් නොමැති බවත්, එය ක්ලැරිට්‍රොමයිසින් ප්‍රතිරෝධයේ ඉහළ අනුපාතයකට සම්බන්ධ විය හැකි බවත්ය. SQT හි දිගු ප්‍රතිකාර ක්‍රමයක් ඇති අතර, එය රෝගියාගේ අනුකූලතාවය අඩු කළ හැකි අතර ක්ලැරිට්‍රොමයිසින් වලට ඉහළ ප්‍රතිරෝධයක් ඇති ප්‍රදේශ සඳහා සුදුසු නොවේ, එබැවින් ටින්කටර් භාවිතය සඳහා contraindications ඇති විට SQT සලකා බැලිය හැකිය.

1.3 සහකාර චිකිත්සාව

ඒ සමඟ ඇති ප්‍රතිකාරය වන්නේ ඇමොක්සිසිලින්, මෙට්‍රොනිඩසෝල් සහ ක්ලැරිට්‍රොමයිසින් සමඟ ඒකාබද්ධ වූ PPI ය. මෙටා විශ්ලේෂණයකින් පෙන්නුම් කළේ මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතය සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාවට වඩා වැඩි බවයි. තවත් මෙටා විශ්ලේෂණයකින් ද මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතය (90%) සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාවට (78%) වඩා සැලකිය යුතු ලෙස වැඩි බව සොයා ගන්නා ලදී. මාස්ට්‍රිච්ට් IV සම්මුතියෙන් යෝජනා කරන්නේ SQT හෝ සමගාමී චිකිත්සාව අපේක්ෂා කරන ද්‍රව්‍ය නොමැති විට භාවිතා කළ හැකි බවත්, ප්‍රතිකාර දෙකෙහිම මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාත සමාන බවත්ය. කෙසේ වෙතත්, ක්ලැරිට්‍රොමයිසින් මෙට්‍රොනිඩසෝල් වලට ප්‍රතිරෝධී වන ප්‍රදේශවල, සමගාමී චිකිත්සාව සමඟ එය වඩාත් වාසිදායක වේ. කෙසේ වෙතත්, සමගාමී චිකිත්සාව ප්‍රතිජීවක වර්ග තුනකින් සමන්විත වන බැවින්, ප්‍රතිකාර අසාර්ථක වීමෙන් පසු ප්‍රතිජීවක තෝරා ගැනීම අඩු වනු ඇත, එබැවින් ක්ලැරිට්‍රොමයිසින් සහ මෙට්‍රොනිඩසෝල් ප්‍රතිරෝධී ප්‍රදේශ හැර පළමු ප්‍රතිකාර සැලැස්ම ලෙස එය නිර්දේශ නොකරයි. බොහෝ විට ක්ලැරිට්‍රොමයිසින් සහ මෙට්‍රොනිඩසෝල් වලට අඩු ප්‍රතිරෝධයක් ඇති ප්‍රදේශවල භාවිතා වේ.

1.4 අධි මාත්‍රා චිකිත්සාව

PPI සහ ඇමොක්සිසිලින් පරිපාලනයේ මාත්‍රාව සහ/හෝ වාර ගණන වැඩි කිරීම 90% ට වඩා වැඩි බව අධ්‍යයනවලින් සොයාගෙන ඇත. Hp මත ඇමොක්සිසිලින් වල බැක්ටීරියා නාශක බලපෑම කාලය මත රඳා පවතින බව සලකනු ලබන අතර, එබැවින් පරිපාලනයේ වාර ගණන වැඩි කිරීම වඩාත් ඵලදායී වේ. දෙවනුව, ආමාශයේ pH අගය 3 සහ 6 අතර පවත්වා ගෙන යන විට, ප්‍රතිනිර්මාණය ඵලදායී ලෙස නිෂේධනය කළ හැකිය. ආමාශයේ pH අගය 6 ඉක්මවන විට, Hp තවදුරටත් ප්‍රතිනිර්මාණය නොවන අතර ඇමොක්සිසිලින් වලට සංවේදී වේ. Ren et al විසින් Hp-ධනාත්මක රෝගීන් 117 දෙනෙකු තුළ අහඹු ලෙස පාලනය කරන ලද අත්හදා බැලීම් සිදු කරන ලදී. ඉහළ මාත්‍රා කණ්ඩායමට ඇමොක්සිසිලින් 1g, tid සහ rabeprazole 20mg, bid ලබා දුන් අතර පාලන කණ්ඩායමට ඇමොක්සිසිලින් 1g, tid සහ rabeprazole ලබා දෙන ලදී. 10mg, ලංසුව, සති 2ක ප්‍රතිකාරයෙන් පසු, ඉහළ මාත්‍රා කාණ්ඩයේ Hp තුරන් කිරීමේ අනුපාතය 89.8% (ITT), 93.0% (PP), පාලන කණ්ඩායමට වඩා සැලකිය යුතු ලෙස වැඩි විය: 75.9% (ITT), 80.0% (PP), P <0.05. එක්සත් ජනපදයේ අධ්‍යයනයකින් පෙන්නුම් කළේ එසොමෙප්‍රසෝල් 40 mg, ld + ඇමොක්සිසිලින් 750 mg, දින 3ක් භාවිතා කිරීමෙන්, ITT = 72.2% ප්‍රතිකාරයෙන් දින 14කට පසු, PP = 74.2% බවයි. ෆ්‍රැන්චෙස්චි සහ අනෙකුත් අය ප්‍රතික්‍රියා තුනක් නැවත සලකා බලා විශ්ලේෂණය කළහ: 1 සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාව: ලැන්සූලා 30mg, ලංසුව, ක්ලැරිට්‍රොමයිසින් 500mg, ලංසුව, ඇමොක්සිසිලින් 1000mg, ලංසුව, 7d; 2 අධි-මාත්‍රා චිකිත්සාව: Lansuo Carbazole 30mg, ලංසුව, clarithromycin 500mg, ලංසුව, amoxicillin 1000mg, tid, ප්‍රතිකාර පාඨමාලාව දින 7 කි; 3SQT: lansoprazole 30mg, ලංසුව + amoxicillin 1000mg, 5d සඳහා ලංසු ප්‍රතිකාරය, lansoprazole 30mg ලංසුව, කැරට් 500mg ලංසුව සහ ටිනිඩසෝල් 500mg ලංසුව දින 5 ක් සඳහා ප්‍රතිකාර කරන ලදී. ප්‍රතිකාර ක්‍රම තුනේ මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාත: 55%, 75% සහ 73%. අධි-මාත්‍රා චිකිත්සාව සහ සම්මත ත්‍රිත්ව චිකිත්සාව අතර වෙනස සංඛ්‍යානමය වශයෙන් වැදගත් වූ අතර වෙනස SQT සමඟ සංසන්දනය කරන ලදී. සංඛ්‍යානමය වශයෙන් වැදගත් නොවේ. ඇත්ත වශයෙන්ම, අධ්‍යයනයන් පෙන්වා දී ඇත්තේ ඉහළ මාත්‍රා ඔමේප්‍රසෝල් සහ ඇමොක්සිසිලින් චිකිත්සාව මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාත ඵලදායී ලෙස වැඩිදියුණු නොකළ බවයි, බොහෝ විට CYP2C19 ප්‍රවේණි වර්ගය නිසා විය හැකිය. බොහෝ PPIs CYP2C19 එන්සයිමය මගින් පරිවෘත්තීය කරනු ලැබේ, එබැවින් CYP2C19 ජාන පරිවෘත්තීය ශක්තිය PPI හි පරිවෘත්තීය ක්‍රියාවලියට බලපෑ හැකිය. එසොමෙප්‍රසෝල් ප්‍රධාන වශයෙන් සයිටොක්‍රෝම් P450 3 A4 එන්සයිම මගින් පරිවෘත්තීය කරනු ලබන අතර එමඟින් CYP2C19 ජානයේ බලපෑම යම් ප්‍රමාණයකට අඩු කළ හැකිය. ඊට අමතරව, PPI වලට අමතරව, ඇමොක්සිසිලින්, රයිෆැම්පිසින්, ෆුරාසොලිඩෝන්, ලෙවොෆ්ලොක්සැසින්, ඉහළ මාත්‍රාවකින් යුත් ප්‍රතිකාර විකල්පයක් ලෙස ද නිර්දේශ කෙරේ.

ඒකාබද්ධ ක්ෂුද්‍ර ජීවී සූදානම

සම්මත ප්‍රතිකාර සඳහා ක්ෂුද්‍රජීවී පාරිසරික කාරක (MEA) එකතු කිරීමෙන් අහිතකර ප්‍රතික්‍රියා අඩු කළ හැකි නමුත්, Hp තුරන් කිරීමේ අනුපාතය වැඩි කළ හැකිද යන්න තවමත් මතභේදාත්මක ය. මෙටා විශ්ලේෂණයකින් හෙළි වූයේ B. sphaeroides හි ත්‍රිත්ව ප්‍රතිකාරය ත්‍රිත්ව චිකිත්සාව සමඟ ඒකාබද්ධ කිරීමෙන් Hp තුරන් කිරීමේ අනුපාතය වැඩි වන බවයි (සසම්භාවී පාලිත අත්හදා බැලීම් 4, n=915, RR=l.13, 95% CI: 1.05) ~1.21), පාචනය ඇතුළු අහිතකර ප්‍රතික්‍රියා ද අඩු කරයි. ප්‍රෝබියොටික් සංයෝජනය මගින් මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතය සැලකිය යුතු ලෙස වැඩිදියුණු කළ හැකි බව Zhao Baomin සහ වෙනත් අය පෙන්වා දුන් අතර, ප්‍රතිකාර කාලය කෙටි කිරීමෙන් පසුව වුවද, තවමත් ඉහළ මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතයක් පවතී. Hp-ධනාත්මක රෝගීන් 85 දෙනෙකු පිළිබඳ අධ්‍යයනයක් Lactobacillus 20 mg ලංසුව, clarithromycin 500 mg ලංසුව සහ tinidazole 500 mg ලංසුව යන කාණ්ඩ 4 කට අහඹු ලෙස සකස් කරන ලදී. , B. cerevisiae, Lactobacillus bifidobacteria සමඟ ඒකාබද්ධ කර, සති 1 ක් සඳහා placebo, සති 4 ක් සඳහා රෝග ලක්ෂණ පර්යේෂණ පිළිබඳ ප්‍රශ්නාවලියක් පුරවා සති 5 සිට 7 දක්වා ආසාදනය පරීක්ෂා කිරීම සඳහා, අධ්‍යයනයෙන් සොයා ගන්නා ලදී: probiotics කාණ්ඩය සහ සැනසීම කණ්ඩායම් අතර මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතයේ සැලකිය යුතු වෙනසක් නොතිබුණි, නමුත් සියලුම probiotic කණ්ඩායම් පාලන කණ්ඩායමට වඩා අහිතකර ප්‍රතික්‍රියා වැළැක්වීමේදී වඩාත් වාසිදායක වූ අතර, probiotic කණ්ඩායම් අතර අහිතකර ප්‍රතික්‍රියා ඇතිවීමේ සැලකිය යුතු වෙනසක් නොතිබුණි. probiotics Hp මුලිනුපුටා දැමීමේ යාන්ත්‍රණය තවමත් අපැහැදිලි වන අතර, තරඟකාරී ඇලවුම් ස්ථාන සහ කාබනික අම්ල සහ bacteriopeptides වැනි විවිධ ද්‍රව්‍ය සමඟ නිෂේධනය කළ හැකිය හෝ අක්‍රිය කළ හැකිය. කෙසේ වෙතත්, සමහර අධ්‍යයනයන් සොයාගෙන ඇත්තේ ප්‍රෝබියොටික් සංයෝජනය මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතය වැඩි දියුණු නොකරන බවයි, එය ප්‍රතිජීවක සාපේක්ෂව අකාර්යක්ෂම වූ විට පමණක් ප්‍රෝබියොටික් වල අමතර බලපෑමට සම්බන්ධ විය හැකිය. සන්ධි ප්‍රෝබියොටික් වල තවමත් විශාල පර්යේෂණ අවකාශයක් ඇති අතර, ප්‍රෝබියොටික් සූදානමේ වර්ග, ප්‍රතිකාර පාඨමාලා, ඇඟවීම් සහ කාලය පිළිබඳව වැඩිදුර පර්යේෂණ අවශ්‍ය වේ.

Hp තුරන් කිරීමේ අනුපාතයට බලපාන සාධක

Hp මුලිනුපුටා දැමීමට බලපාන සාධක කිහිපයක් අතරට ප්‍රතිජීවක ප්‍රතිරෝධය, භූගෝලීය කලාපය, රෝගියාගේ වයස, දුම්පාන තත්ත්වය, අනුකූලතාවය, ප්‍රතිකාර කාලය, බැක්ටීරියා ඝනත්වය, නිදන්ගත ඇට්‍රොෆික් ගැස්ට්‍රයිටිස්, ආමාශයික අම්ල සාන්ද්‍රණය, PPI සඳහා පුද්ගල ප්‍රතිචාරය සහ CYP2C19 ජාන බහුරූපතාව ඇතුළත් වේ. පැවැත්ම. අධ්‍යයනයන් වාර්තා කර ඇත්තේ ඒකවිචල්‍ය විශ්ලේෂණයේදී, වයස, නේවාසික ප්‍රදේශය, ඖෂධ, ආමාශ ආන්ත්‍රික රෝග, සහසම්බන්ධතාවය, මුලිනුපුටා දැමීමේ ඉතිහාසය, PPI, ප්‍රතිකාර ක්‍රමය සහ ප්‍රතිකාර පිළිපැදීම මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාත සමඟ සම්බන්ධ වී ඇති බවයි. ඊට අමතරව, දියවැඩියාව, අධි රුධිර පීඩනය, නිදන්ගත වකුගඩු රෝග, නිදන්ගත අක්මා රෝග සහ නිදන්ගත පෙනහළු රෝග වැනි සමහර විභව නිදන්ගත රෝග ද Hp මුලිනුපුටා දැමීමේ අනුපාතයට සම්බන්ධ විය හැකිය. කෙසේ වෙතත්, වත්මන් අධ්‍යයනයේ ප්‍රතිඵල සමාන නොවන අතර, තවදුරටත් විශාල පරිමාණ අධ්‍යයනයන් අවශ්‍ය වේ.