Helicobacter pylori (Hp) — одна из наиболее распространенных инфекционных инфекций у человека. Она является фактором риска развития многих заболеваний, таких как язва желудка, хронический гастрит, аденокарцинома желудка и даже лимфома, ассоциированная с лимфоидной тканью слизистой оболочки (MALT-лимфома). Исследования показали, что эрадикация Hp может снизить риск рака желудка, повысить эффективность лечения язв, и в настоящее время для ее прямой эрадикации необходимы комбинированные препараты. Существует множество вариантов клинической эрадикации: в качестве терапии первой линии при инфекции применяются стандартная тройная терапия, четырехкомпонентная отхаркивающая терапия, последовательная терапия и сопутствующая терапия. В 2007 году Американская коллегия гастроэнтерологии объединила тройную терапию с кларитромицином в качестве терапии первой линии для эрадикации у людей, которые ранее не получали кларитромицин и не имели аллергии на пенициллин. Однако в последние десятилетия эффективность стандартной тройной терапии в большинстве стран составляет ≤80%. В Канаде уровень резистентности к кларитромицину увеличился с 1% в 1990 году до 11% в 2003 году. Среди пролеченных пациентов уровень резистентности к препарату даже превышал 60%. Резистентность к кларитромицину может быть основной причиной неэффективности эрадикации. В консенсусном отчете Маастрихт IV говорится, что в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину (уровень резистентности более 15–20%) стандартную тройную терапию заменяют четверной или последовательной терапией с отхаркивающим средством и/или без мокроты, в то время как четверная терапия может также использоваться в качестве терапии первой линии в регионах с низкой резистентностью к кларитромицину. В дополнение к вышеперечисленным методам, в качестве альтернативного лечения первой линии также предлагаются высокие дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП) плюс амоксициллин или альтернативные антибиотики, такие как рифампицин, фуразолидон, левофлоксацин.

Улучшение стандартной тройной терапии

1.1 Четверная терапия

Поскольку эффективность стандартной тройной терапии снижается, в качестве лечения широко применяется четверная терапия. Шайх и др. лечили 175 пациентов с инфекцией Helicobacter pylori, используя анализ по протоколу (PP) и анализ по намерению. Результаты анализа по намерению лечить (ITT) показали эффективность стандартной тройной терапии: PP = 66% (49/74, 95% ДИ: 55-76), ITT = 62% (49/79, 95% ДИ: 51-72); четверная терапия показала более высокую эффективность: PP = 91% (102/112, 95% ДИ: 84-95), ITT = 84% (102/121, 95% ДИ: 77-90). Хотя эффективность эрадикации Helicobacter pylori снижалась после каждой неудачной попытки лечения, четырехкомпонентная терапия настойкой показала высокую эффективность эрадикации (95%) в качестве средства после неудачи стандартной тройной терапии. Другое исследование также пришло к аналогичному выводу: после неудачи стандартной тройной терапии и тройной терапии левофлоксацином эффективность четырехкомпонентной терапии с барием составила 67% и 65% соответственно для пациентов с аллергией на пенициллин или получавших большие дозы циклических лактонных антибиотиков. Четырехкомпонентная отхаркивающая терапия также предпочтительна для пациентов, получавших циклические лактонные антибиотики. Конечно, применение четырехкомпонентной терапии настойкой сопряжено с более высокой вероятностью побочных эффектов, таких как тошнота, диарея, боли в животе, мелена, головокружение, головная боль, металлический привкус и т. д., но поскольку отхаркивающее средство широко используется в Китае, его относительно легко достать, и оно обладает более высокой эффективностью эрадикации, что позволяет использовать его в качестве лечебного средства. Стоит продвигать его в клинической практике.

1.2 SQT

Лечение SQT проводилось с помощью ИПП + амоксициллина в течение 5 дней, затем с помощью ИПП + кларитромицина + метронидазола в течение 5 дней. В настоящее время SQT рекомендуется в качестве терапии первой линии для эрадикации Hp. Метаанализ шести рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в Корее, основанных на применении SQT, показал эффективность 79,4% (ITT) и 86,4% (PP), а также более высокую эффективность эрадикации HQ при применении SQT по сравнению со стандартной тройной терапией (95% ДИ: 1,403 ~ 2,209). Механизм может заключаться в том, что в первые 5 (или 7) дней применения амоксициллина разрушается канал выведения кларитромицина на клеточной стенке, что делает эффект кларитромицина более выраженным. За рубежом SQT часто используется в качестве средства лечения неэффективности стандартной тройной терапии. Однако исследования показали, что эффективность тройной терапии (82,8%) в течение длительного времени (14 дней) выше, чем при классической последовательной терапии (76,5%). В одном исследовании также было обнаружено, что существенной разницы в эффективности эрадикации Helicobacter pylori между последовательной терапией и стандартной тройной терапией не наблюдалось, что может быть связано с более высокой частотой резистентности к кларитромицину. Последовательность терапии имеет более длительный курс лечения, что может снизить приверженность пациентов к лечению, и не подходит для регионов с высокой резистентностью к кларитромицину, поэтому её можно рассматривать при противопоказаниях к применению настойки.

1.3 Сопровождающая терапия

Сопутствующая терапия включает ИПП в сочетании с амоксициллином, метронидазолом и кларитромицином. Метаанализ показал, что частота эрадикации выше, чем при стандартной тройной терапии. Другой метаанализ также выявил, что частота эрадикации (90%) значительно выше, чем при стандартной тройной терапии (78%). Маастрихтский консенсус IV предполагает, что SQT или сопутствующая терапия могут использоваться при отсутствии отхаркивающих средств, и частота эрадикации при обеих терапиях схожа. Однако в регионах, где кларитромицин устойчив к метронидазолу, более выгодно использовать сопутствующую терапию. Тем не менее, поскольку сопутствующая терапия включает три вида антибиотиков, выбор антибиотиков после неэффективности лечения будет ограничен, поэтому она не рекомендуется в качестве первого плана лечения, за исключением регионов, где кларитромицин и метронидазол устойчивы. В основном используется в регионах с низкой устойчивостью к кларитромицину и метронидазолу.

1.4 высокодозная терапия

Исследования показали, что увеличение дозы и/или частоты приема ингибиторов протонной помпы (ИПП) и амоксициллина превышает 90%. Бактерицидный эффект амоксициллина в отношении Helicobacter pylori считается зависящим от времени, поэтому более эффективным является увеличение частоты приема. Во-вторых, когда pH в желудке поддерживается в диапазоне от 3 до 6, репликация может быть эффективно подавлена. Когда pH в желудке превышает 6, Hp перестает размножаться и становится чувствительным к амоксициллину. Рен и др. провели рандомизированные контролируемые исследования с участием 117 пациентов с положительным результатом на Hp. Группа, получавшая высокие дозы, получала амоксициллин 1 г три раза в день и рабепразол 20 мг два раза в день, а контрольная группа получала амоксициллин 1 г три раза в день и рабепразол. При применении 10 мг дважды в день, после 2 недель лечения, показатель эрадикации Hp в группе с высокой дозой составил 89,8% (ITT), 93,0% (PP), что значительно выше, чем в контрольной группе: 75,9% (ITT), 80,0% (PP), P <0,05. Исследование из США показало, что при использовании эзомепразола 40 мг дважды в день + амоксициллина 750 мг в течение 3 дней, ITT = 72,2% после 14 дней лечения, PP = 74,2%. Франчески и др. ретроспективно проанализировали три варианта лечения: 1. стандартная тройная терапия: лансула 30 мг дважды в день, кларитромицин 500 мг дважды в день, амоксициллин 1000 мг дважды в день, 7 дней; 2. Высокодозная терапия: лансопразол 30 мг два раза в день, кларитромицин 500 мг два раза в день, амоксициллин 1000 мг три раза в день, курс лечения 7 дней; 3. Стандартная тройная терапия: лансопразол 30 мг два раза в день + амоксициллин 1000 мг два раза в день в течение 5 дней, лансопразол 30 мг два раза в день, лансопразол 500 мг два раза в день и тинидазол 500 мг два раза в день в течение 5 дней. Показатели эрадикации при трех схемах лечения составили: 55%, 75% и 73%. Разница между высокодозной терапией и стандартной тройной терапией была статистически значимой, а при сравнении со стандартной тройной терапией — статистически незначимой. Конечно, исследования показали, что высокодозовая терапия омепразолом и амоксициллином неэффективно повышает показатели эрадикации, вероятно, из-за генотипа CYP2C19. Большинство ингибиторов протонной помпы (ИПП) метаболизируются ферментом CYP2C19, поэтому сила метаболита, связанного с геном CYP2C19, может влиять на метаболизм ИПП. Эзомепразол в основном метаболизируется ферментом цитохрома P450 3 A4, что может в некоторой степени снизить влияние гена CYP2C19. Кроме того, в качестве альтернативы высокодозовой терапии рекомендуется также амоксициллин, рифампицин, фуразолидон и левофлоксацин.

Комбинированный микробный препарат

Добавление микробных экологических агентов (МЭА) к стандартной терапии может снизить побочные реакции, но вопрос о возможности повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori (Hp) остается спорным. Метаанализ показал, что тройная терапия с использованием B. sphaeroides в сочетании с тройной терапией в чистом виде повышает эффективность эрадикации Hp (4 рандомизированных контролируемых исследования, n=915, RR=1,13, 95% CI: 1,05) ~1,21), а также снижает побочные реакции, включая диарею. Чжао Баоминь и др. также показали, что комбинация пробиотиков может значительно улучшить эффективность эрадикации, даже после сокращения курса лечения сохраняется высокая эффективность. В исследовании 85 пациентов с положительным результатом на Hp были рандомизированы на 4 группы: лактобактерии 20 мг дважды в день, кларитромицин 500 мг дважды в день и тинидазол 500 мг дважды в день. В исследовании, включавшем группу, получавшую пробиотики, группу, получавшую лактобактерии в сочетании с бифидобактериями, и группу, получавшую плацебо в течение 1 недели, участники заполняли анкету о симптомах еженедельно в течение 4 недель, а через 5-7 недель проверяли наличие инфекции, было установлено: в группе, получавшей пробиотики, и в группе, получавшей пробиотики, не было существенной разницы в эффективности эрадикации между группами, но все группы, получавшие пробиотики, были более эффективны в предотвращении побочных реакций, чем контрольная группа, и не было существенной разницы в частоте побочных реакций между группами, получавшими пробиотики. Механизм, посредством которого пробиотики эрадицируют Helicobacter pylori, до сих пор неясен и может быть связан с ингибированием или инактивацией посредством конкурентных адгезионных участков и различных веществ, таких как органические кислоты и бактериопептиды. Однако некоторые исследования показали, что комбинация пробиотиков не улучшает эффективность эрадикации, что может быть связано с дополнительным эффектом пробиотиков только тогда, когда антибиотики относительно неэффективны. В области совместных пробиотиков еще много неизученных вопросов, и необходимы дальнейшие исследования типов, курсов лечения, показаний и сроков применения пробиотических препаратов.

Факторы, влияющие на эффективность эрадикации Helicobacter pylori.

К факторам, влияющим на эрадикацию Helicobacter pylori, относятся: антибиотикорезистентность, географический регион, возраст пациента, статус курения, приверженность лечению, продолжительность лечения, плотность бактерий, хронический атрофический гастрит, концентрация желудочной кислоты, индивидуальная реакция на ингибиторы протонной помпы (ИПП) и полиморфизм гена CYP2C19. Исследования показали, что в однофакторном анализе возраст, место жительства, принимаемые лекарства, заболевания желудочно-кишечного тракта, сопутствующие заболевания, история эрадикации, ИПП, курс лечения и приверженность лечению связаны с показателями эрадикации. Кроме того, некоторые потенциальные хронические заболевания, такие как диабет, гипертония, хроническая болезнь почек, хроническая болезнь печени и хроническая болезнь легких, также могут быть связаны с показателями эрадикации Helicobacter pylori. Однако результаты настоящего исследования не совпадают, и необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования.