A Helicobacter pylori (Hp) é uma das infecções mais comuns em humanos. Ela representa um fator de risco para diversas doenças, como úlcera gástrica, gastrite crônica, adenocarcinoma gástrico e até mesmo linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT). Estudos demonstraram que a erradicação da Hp pode reduzir o risco de câncer gástrico, aumentar a taxa de cura de úlceras e, atualmente, necessita ser combinada com medicamentos que erradiram a Hp diretamente. Existem diversas opções clínicas disponíveis para a erradicação: o tratamento de primeira linha para a infecção inclui a terapia tripla padrão, a terapia quádrupla com expectorante, a terapia sequencial e a terapia concomitante. Em 2007, o Colégio Americano de Gastroenterologia combinou a terapia tripla com claritromicina como tratamento de primeira linha para a erradicação em pessoas que não haviam recebido claritromicina e não apresentavam alergia à penicilina. No entanto, nas últimas décadas, a taxa de erradicação com a terapia tripla padrão tem sido ≤80% na maioria dos países. No Canadá, a taxa de resistência à claritromicina aumentou de 1% em 1990 para 11% em 2003. Entre os indivíduos tratados, a taxa de resistência ao medicamento chegou a ultrapassar 60%. A resistência à claritromicina pode ser a principal causa de falha na erradicação. O relatório de consenso de Maastricht IV, em áreas com alta resistência à claritromicina (taxa de resistência acima de 15% a 20%), sugere a substituição da terapia tripla padrão pela terapia quádrupla ou sequencial com expectorante e/ou sem escarro, enquanto a terapia quádrupla também pode ser usada como tratamento de primeira linha em áreas com baixa resistência à claritromicina. Além dos métodos acima, altas doses de inibidores da bomba de prótons (IBP) associadas à amoxicilina ou antibióticos alternativos, como rifampicina, furazolidona e levofloxacina, também foram sugeridas como tratamento alternativo de primeira linha.

Melhoria da terapia tripla padrão

1.1 Terapia quádrupla

Com a queda na taxa de erradicação da terapia tripla padrão, a terapia quádrupla, como alternativa, apresenta alta taxa de erradicação. Shaikh et al. trataram 175 pacientes com infecção por *Helicobacter pylori*, utilizando análise por protocolo (PP) e por intenção de tratar (ITT). Os resultados da análise por intenção de tratar (ITT) avaliaram a taxa de erradicação da terapia tripla padrão: PP = 66% (49/74, IC 95%: 55-76), ITT = 62% (49/79, IC 95%: 51-72); a terapia quádrupla apresentou uma taxa de erradicação superior: PP = 91% (102/112, IC 95%: 84-95), ITT = 84% (102/121, IC 95%: 77-90). Embora a taxa de sucesso da erradicação do *H. pylori* tenha diminuído após cada falha do tratamento, o tratamento quádruplo com tintura demonstrou uma alta taxa de erradicação (95%) como recurso após a falha da terapia tripla padrão. Outro estudo chegou a uma conclusão semelhante: após a falha da terapia tripla padrão e da terapia tripla com levofloxacina, a taxa de erradicação da terapia quádrupla com bário foi de 67% e 65%, respectivamente, para pacientes alérgicos à penicilina ou que haviam recebido grandes doses de antibióticos lactônicos cíclicos. Em pacientes com essa condição, a terapia quádrupla com expectorante também é preferível. É claro que o uso da terapia quádrupla com tintura apresenta maior probabilidade de eventos adversos, como náuseas, diarreia, dor abdominal, melena, tontura, cefaleia, gosto metálico, etc., mas como o expectorante é amplamente utilizado na China, é relativamente fácil de obter e apresenta uma taxa de erradicação mais alta, podendo ser utilizado como tratamento de recurso. Vale a pena promovê-lo na prática clínica.

1,2 SQT

O tratamento com SQT consistiu em IBP + amoxicilina por 5 dias, seguido de IBP + claritromicina + metronidazol por mais 5 dias. Atualmente, o SQT é recomendado como terapia de primeira linha para a erradicação do *Helicobacter pylori*. Uma metanálise de seis ensaios clínicos randomizados (ECR) realizados na Coreia, com base no SQT, apresentou taxas de erradicação de 79,4% (ITT) e 86,4% (PP), sendo a taxa de erradicação do *Helicobacter pylori* superior à da terapia tripla padrão (IC 95%: 1,403 ~ 2,209). O mecanismo pode estar relacionado à ação da amoxicilina nos primeiros 5 (ou 7) dias, que destrói o canal de efluxo da claritromicina na parede celular, potencializando a ação deste último. No exterior, o SQT é frequentemente utilizado como tratamento alternativo em casos de falha da terapia tripla padrão. No entanto, estudos demonstraram que a taxa de erradicação da terapia tripla (82,8%) em um período prolongado (14 dias) é superior à da terapia sequencial clássica (76,5%). Um estudo também constatou que não houve diferença significativa nas taxas de erradicação do *Helicobacter pylori* entre a terapia sequencial simples (SQT) e a terapia tripla padrão, o que pode estar relacionado a uma maior taxa de resistência à claritromicina. A SQT tem um curso de tratamento mais longo, o que pode reduzir a adesão do paciente e não é adequada para áreas com alta resistência à claritromicina; portanto, a SQT pode ser considerada quando houver contraindicações para o uso da tintura.

1.3 Terapia de acompanhamento

A terapia concomitante consiste na combinação de inibidores da bomba de prótons (IBP) com amoxicilina, metronidazol e claritromicina. Uma metanálise demonstrou que a taxa de erradicação foi superior à da terapia tripla padrão. Outra metanálise também constatou que a taxa de erradicação (90%) foi significativamente maior do que a da terapia tripla padrão (78%). O Consenso de Maastricht IV sugere que a terapia concomitante pode ser utilizada na ausência de expectorantes, e as taxas de erradicação das duas terapias são semelhantes. No entanto, em áreas onde a claritromicina é resistente ao metronidazol, a terapia concomitante é mais vantajosa. Contudo, como a terapia concomitante consiste em três tipos de antibióticos, a escolha de antibióticos será reduzida após a falha do tratamento, portanto, não é recomendada como primeira opção de tratamento, exceto em áreas onde a claritromicina e o metronidazol são resistentes. É utilizada principalmente em áreas com baixa resistência à claritromicina e ao metronidazol.

1.4 terapia de alta dose

Estudos demonstraram que o aumento da dose e/ou da frequência de administração de IBP e amoxicilina resulta em uma eficácia superior a 90%. O efeito bactericida da amoxicilina sobre o *Helicobacter pylori* (*Hp*) é considerado tempo-dependente e, portanto, o aumento da frequência de administração é mais eficaz. Além disso, quando o pH estomacal é mantido entre 3 e 6, a replicação bacteriana pode ser efetivamente inibida. Quando o pH estomacal ultrapassa 6, o *Hp* deixa de se replicar e torna-se sensível à amoxicilina. Ren et al. conduziram ensaios clínicos randomizados e controlados com 117 pacientes com *Hp* positivo. O grupo de alta dose recebeu 1 g de amoxicilina, três vezes ao dia, e 20 mg de rabeprazol, duas vezes ao dia, enquanto o grupo controle recebeu 1 g de amoxicilina, três vezes ao dia, e rabeprazol. Após 2 semanas de tratamento com 10 mg de lansovarina, a taxa de erradicação do H. pylori no grupo de alta dose foi de 89,8% (ITT) e 93,0% (PP), significativamente superior à do grupo controle: 75,9% (ITT) e 80,0% (PP), com p < 0,05. Um estudo realizado nos Estados Unidos demonstrou que, com o uso de esomeprazol 40 mg em dose única + amoxicilina 750 mg por 3 dias, a taxa de erradicação foi de 72,2% (ITT) após 14 dias de tratamento e 74,2% (PP). Franceschi et al. analisaram retrospectivamente três tratamentos: 1 terapia tripla padrão: lansovarina 30 mg, duas vezes ao dia; claritromicina 500 mg, duas vezes ao dia; amoxicilina 1000 mg, duas vezes ao dia, por 7 dias; 2. Terapia de alta dose: Lansoprazol 30 mg, duas vezes ao dia, claritromicina 500 mg, duas vezes ao dia, amoxicilina 1000 mg, três vezes ao dia, com duração de 7 dias; 3. Terapia tripla padrão (TTP): Lansoprazol 30 mg, duas vezes ao dia + amoxicilina 1000 mg, duas vezes ao dia, com duração de 5 dias, seguido de Lansoprazol 30 mg, duas vezes ao dia, claritromicina 500 mg, duas vezes ao dia e tinidazol 500 mg, duas vezes ao dia, com duração de 5 dias. As taxas de erradicação dos três regimes de tratamento foram de 55%, 75% e 73%. A diferença entre a terapia de alta dose e a terapia tripla padrão foi estatisticamente significativa, enquanto a diferença em comparação com a TTP não foi estatisticamente significativa. Estudos demonstraram que a terapia com altas doses de omeprazol e amoxicilina não melhorou efetivamente as taxas de erradicação, provavelmente devido ao genótipo CYP2C19. A maioria dos IBP (inibidores da bomba de prótons) é metabolizada pela enzima CYP2C19, portanto, a potência do gene CYP2C19 no metabolismo do IBP pode afetar o seu metabolismo. O esomeprazol é metabolizado principalmente pela enzima citocromo P450 3A4, o que pode reduzir, em certa medida, a influência do gene CYP2C19. Além disso, além dos IBP, amoxicilina, rifampicina, furazolidona e levofloxacina também são recomendadas como alternativas de tratamento em altas doses.

Preparação microbiana combinada

A adição de agentes ecológicos microbianos (AEM) à terapia padrão pode reduzir as reações adversas, mas ainda é controverso se a taxa de erradicação do *Helicobacter pylori* (*Hp*) pode ser aumentada. Uma meta-análise constatou que a terapia tripla com *Bacillus sphaeroides* combinada com a terapia tripla isolada aumentou a taxa de erradicação do *Hp* (4 ensaios clínicos randomizados, n=915, RR=1,13, IC 95%: 1,05-1,21), além de reduzir as reações adversas, incluindo diarreia. Zhao Baomin et al. também demonstraram que a combinação de probióticos pode melhorar significativamente a taxa de erradicação, mesmo após a redução da duração do tratamento, mantendo-se uma alta taxa de erradicação. Um estudo com 85 pacientes com *Hp* positivo foi randomizado em 4 grupos: Lactobacillus 20 mg duas vezes ao dia, claritromicina 500 mg duas vezes ao dia e tinidazol 500 mg duas vezes ao dia. Os participantes do estudo receberam probióticos, Lactobacillus combinados com bifidobactérias, placebo por uma semana, e preencheram um questionário sobre sintomas semanalmente durante quatro semanas. Após cinco a sete semanas, a infecção foi verificada. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa na taxa de erradicação entre os grupos, mas todos os grupos que receberam probióticos apresentaram maior eficácia na prevenção de reações adversas em comparação ao grupo controle, e não houve diferença significativa na incidência de reações adversas entre os grupos. O mecanismo pelo qual os probióticos erradicam o *H. pylori* ainda não está claro, podendo inibir ou inativar a bactéria por meio de sítios de adesão competitivos e diversas substâncias, como ácidos orgânicos e bacteriopeptídeos. No entanto, alguns estudos demonstraram que a combinação de probióticos não melhora a taxa de erradicação, o que pode estar relacionado ao efeito adicional dos probióticos apenas quando os antibióticos são relativamente ineficazes. Há ainda um grande campo de pesquisa sobre o uso combinado de probióticos, sendo necessárias mais investigações sobre os tipos, a duração do tratamento, as indicações e o momento ideal para o uso de preparações probióticas.

Fatores que afetam a taxa de erradicação do H. pylori

Diversos fatores afetam a erradicação do *Helicobacter pylori* (Hp), incluindo resistência a antibióticos, região geográfica, idade do paciente, tabagismo, adesão ao tratamento, tempo de tratamento, densidade bacteriana, gastrite atrófica crônica, concentração de ácido gástrico, resposta individual a inibidores da bomba de prótons (IBP) e polimorfismo do gene CYP2C19. Estudos relataram que, em análises univariadas, idade, área de residência, medicação, doença gastrointestinal, comorbidades, histórico de erradicação, uso de IBP, duração do tratamento e adesão ao tratamento estão associados às taxas de erradicação. Além disso, algumas doenças crônicas, como diabetes, hipertensão, doença renal crônica, doença hepática crônica e doença pulmonar crônica, também podem estar relacionadas à taxa de erradicação do Hp. No entanto, os resultados do presente estudo divergem, sendo necessários estudos adicionais em larga escala.