חיידק הליקובקטר פילורי (Hp), אחת ממחלות הזיהום הנפוצות ביותר בבני אדם. הוא גורם סיכון למחלות רבות, כגון כיב קיבה, דלקת קיבה כרונית, אדנוקרצינומה של הקיבה, ואפילו לימפומה של רקמת לימפואידית הקשורה לרירית הקיבה (MALT). מחקרים הראו כי מיגור חיידק הליקובקטר יכול להפחית את הסיכון לסרטן הקיבה, להגדיל את שיעור הריפוי מכיבים, וכיום יש צורך לשלב אותו עם תרופות שיכולות למגר ישירות את חיידק הליקובקטר. קיימות מגוון אפשרויות מיגור קליניות: טיפול קו ראשון לזיהום כולל טיפול משולש סטנדרטי, טיפול מרובע עם מכייחים, טיפול רציף וטיפול מקביל. בשנת 2007, הקולג' האמריקאי לגסטרואנטרולוגיה שילב טיפול משולש עם קלריתרומיצין כטיפול קו ראשון לחיסול אנשים שלא קיבלו קלריתרומיצין ולא היו אלרגיים לפניצילין. עם זאת, בעשורים האחרונים, שיעור המיגור של טיפול משולש סטנדרטי היה ≤80% ברוב המדינות. בקנדה, שיעור העמידות לקלריתרומיצין עלה מ-1% בשנת 1990 ל-11% בשנת 2003. בקרב האנשים שטופלו, דווח כי שיעור העמידות לתרופה אף עלה על 60%. עמידות לקלריתרומיצין עשויה להיות הגורם העיקרי לכישלון המיגור. על פי דיווח של חוק מאסטריכט IV, באזורים עם עמידות גבוהה לקלריתרומיצין (שיעור עמידות מעל 15% עד 20%), החלפת טיפול משולש סטנדרטי בטיפול מרובע או רציף עם מכייח ו/או ללא כיח, בעוד שטיפול מרובע יכול לשמש גם כטיפול קו ראשון באזורים עם עמידות נמוכה למיצין. בנוסף לשיטות הנ"ל, הוצעו גם מינונים גבוהים של PPI בתוספת אמוקסיצילין או אנטיביוטיקה חלופית כגון ריפמפיצין, פוראזולידון, לבופלוקסאצין כטיפול קו ראשון חלופי.

שיפור הטיפול המשולש הסטנדרטי

1.1 טיפול מרובע

ככל ששיעור ההשמדה של טיפול משולש סטנדרטי יורד, כתרופה, לטיפול מרובע יש שיעור השמדה גבוה. שייח' ועמיתיו טיפלו ב-175 חולים עם זיהום Hp, תוך שימוש בניתוח לפי פרוטוקול (PP) וכוונה. תוצאות ניתוח הכוונה לטפל (ITT) העריכו את שיעור ההשמדה של הטיפול המשולש הסטנדרטי: PP=66% (49/74, רווח בר-סמך 95%: 55-76), ITT=62% (49/79, רווח בר-סמך 95%: 51-72); לטיפול מרובע יש שיעור השמדה גבוה יותר: PP = 91% (102/112, רווח בר-סמך 95%: 84-95), ITT = 84%: (102/121, רווח בר-סמך 95%: 77 ~ 90). למרות ששיעור ההצלחה של השמדת Hp ירד לאחר כל טיפול כושל, הטיפול המרובע בטינקטורה הוכח כבעל שיעור השמדה גבוה (95%) כתרופה לאחר כישלון הטיפול המשולש הסטנדרטי. מחקר נוסף הגיע גם הוא למסקנה דומה: לאחר כישלון הטיפול המשולש הסטנדרטי והטיפול המשולש בלבופלוקסאצין, שיעור המיגור של טיפול מרובע בבריום היה 67% ו-65% בהתאמה, עבור אלו שהיו אלרגיים לפניצילין או שקיבלו תרופות גדולות. בחולים עם אנטיביוטיקה של לקטון ציקלי, טיפול מרובע במכייח עדיף גם הוא. כמובן, לשימוש בטיפול מרובע בתמיסה יש סבירות גבוהה יותר לתופעות לוואי, כגון בחילות, שלשולים, כאבי בטן, מלנה, סחרחורת, כאב ראש, טעם מתכתי וכו', אך מכיוון שהמכייח נמצא בשימוש נרחב בסין, קל יחסית להשגה, ושיעור המיגור גבוה יותר יכול לשמש כטיפול מרפא. ראוי לקדם זאת במרפאה.

1.2 רבוע

טיפול ב-SQT טופל ב-PPI + אמוקסיצילין למשך 5 ימים, ולאחר מכן טופל ב-PPI + קלריתרומיצין + מטרונידזול למשך 5 ימים. SQT מומלץ כיום כטיפול קו ראשון לחיסול הפטיטיס C. מטא-אנליזה של שישה ניסויים אקראיים מבוקרים (RCTs) בקוריאה המבוססת על SQT היא 79.4% (ITT) ו-86.4% (PP), ושיעור חיסול ה-SQT ב-HQ גבוה יותר מהטיפול המשולש הסטנדרטי, רווח בר-סמך 95%: 1.403 ~ 2.209), המנגנון עשוי להיות שב-5 הימים (או 7 הימים) הראשונים משתמשים באמוקסיצילין כדי להרוס את תעלת הפליטה של קלריתרומיצין על דופן התא, מה שהופך את השפעת הקלריתרומיצין ליעילה יותר. SQT משמש לעתים קרובות כתרופה לכישלון טיפול משולש סטנדרטי בחו"ל. עם זאת, מחקרים הראו ששיעור החיסול של הטיפול המשולש (82.8%) לאורך זמן ממושך (14 ימים) גבוה יותר מזה של טיפול רציף קלאסי (76.5%). מחקר אחד מצא גם כי לא היה הבדל משמעותי בשיעורי מיגור הפטיטיס C בין טיפול SQT לטיפול משולש סטנדרטי, דבר שעשוי להיות קשור לשיעור גבוה יותר של עמידות לקלריתרומיצין. ל-SQT מהלך טיפול ארוך יותר, דבר שעשוי להפחית את היענות המטופלים ואינו מתאים לאזורים עם עמידות גבוהה לקלריתרומיצין, לכן ניתן לשקול טיפול SQT כאשר קיימות התוויות נגד לשימוש בתמיסה.

1.3 טיפול נלווה

טיפול נלווה הוא PPI בשילוב עם אמוקסיצילין, מטרונידזול וקלריתרומיצין. מטא-אנליזה הראתה ששיעור ההשמדה היה גבוה יותר מהטיפול המשולש הסטנדרטי. מטא-אנליזה נוספת מצאה גם ששיעור ההשמדה (90%) היה גבוה משמעותית מזה של טיפול משולש סטנדרטי (78%). הקונצנזוס של מאסטריכט IV מציע שניתן להשתמש ב-SQT או בטיפול משולב בהיעדר מכייחים, ושיעורי ההשמדה של שני הטיפולים דומים. עם זאת, באזורים בהם קלריתרומיצין עמיד למטרונידזול, טיפול משולב יתרון יותר. עם זאת, מכיוון שהטיפול המלווה מורכב משלושה סוגי אנטיביוטיקה, בחירת האנטיביוטיקה תפחת לאחר כישלון הטיפול, ולכן אינו מומלץ כתוכנית טיפול ראשונה למעט באזורים בהם קלריתרומיצין ומטרונידזול עמידים. משמש בעיקר באזורים עם עמידות נמוכה לקלריתרומיצין ומטרונידזול.

1.4 טיפול במינון גבוה

מחקרים מצאו כי הגדלת המינון ו/או תדירות מתן ה-PPI ואמוקסיצילין עולה על 90%. ההשפעה הבקטריאלית של אמוקסיצילין על Hp נחשבת כתלוית זמן, ולכן, יעיל יותר להגדיל את תדירות המתן. שנית, כאשר רמת ה-pH בקיבה נשמרת בין 3 ל-6, ניתן לעכב ביעילות את השכפול. כאשר רמת ה-pH בקיבה עולה על 6, Hp לא ישתכפל עוד והוא רגיש לאמוקסיצילין. רן ועמיתיו ערכו ניסויים מבוקרים אקראיים ב-117 חולים עם Hp חיובי. הקבוצה שקיבלה את המינון הגבוה קיבלה אמוקסיצילין 1 גרם, שלוש פעמים ביום ו-20 מ"ג רבפרזול, פעמיים ביום, וקבוצת הביקורת קיבלה אמוקסיצילין 1 גרם, שלוש פעמים ביום ורבפרזול. במינון 10 מ"ג, פעמיים ביום, לאחר שבועיים של טיפול, שיעור המיגור של Hp בקבוצת המינון הגבוה היה 89.8% (ITT), 93.0% (PP), גבוה משמעותית מקבוצת הביקורת: 75.9% (ITT), 80.0% (PP), P <0.05. מחקר מארצות הברית הראה כי בשימוש באסומפרזול 40 מ"ג, ld + אמוקסיצילין 750 מ"ג, 3 ימים, ITT = 72.2% לאחר 14 ימי טיפול, PP = 74.2%. פרנצ'סקי ועמיתיו ניתחו רטרוספקטיבית שלושה טיפולים: 1 טיפול משולש סטנדרטי: לנסולה 30 מ"ג, פעמיים ביום, קלריתרומיצין 500 מ"ג, פעמיים ביום, אמוקסיצילין 1000 מ"ג, פעמיים ביום, 7 ימים; 2 טיפול במינון גבוה: לנסופרזול 30 מ"ג, פעמיים ביום, קלריתרומיצין 500 מ"ג, פעמיים ביום, אמוקסיצילין 1000 מ"ג, שלושה ימים, מהלך הטיפול הוא 7 ימים; 3SQT: לנסופרזול 30 מ"ג, פעמיים ביום + אמוקסיצילין 1000 מ"ג, טיפול פעמיים ביום למשך 5 ימים, לנסופרזול 30 מ"ג פעמיים ביום, קרט. 500 מ"ג פעמיים ביום ו-500 מ"ג טינידאזול פעמיים ביום טופלו במשך 5 ימים. שיעורי ההכחדה של שלושת משטרי הטיפול היו: 55%, 75% ו-73%. ההבדל בין טיפול במינון גבוה לטיפול משולש סטנדרטי היה מובהק סטטיסטית, וההבדל הושווה ל-SQT. לא מובהק סטטיסטית. כמובן, מחקרים הראו שטיפול במינון גבוה באומפרזול ובאמוקסיצילין לא שיפר ביעילות את שיעורי ההכחדה, כנראה בשל הגנוטיפ CYP2C19. רוב נוגדי ה-PPI עוברים מטבוליזם על ידי האנזים CYP2C19, כך שעוצמת המטבוליט של הגן CYP2C19 עשויה להשפיע על מטבוליזם ה-PPI. אסומפרזול עובר מטבוליזם בעיקר על ידי האנזים ציטוכרום P450 3 A4, אשר יכול להפחית במידה מסוימת את השפעת הגן CYP2C19. בנוסף, בנוסף ל-PPI, אמוקסיצילין, ריפמפיצין, פוראזולידון ולבופלוקסצין מומלצים גם הם כחלופה לטיפול במינון גבוה.

הכנה מיקרוביאלית משולבת

הוספת חומרים אקולוגיים מיקרוביאליים (MEA) לטיפול סטנדרטי יכולה להפחית תופעות לוואי, אך עדיין שנוי במחלוקת האם ניתן להגביר את קצב מיגור החיידק. מטא-אנליזה מצאה כי טיפול משולש ב-B. sphaeroides בשילוב עם טיפול משולש בלבד הגביר את קצב מיגור החיידק (4 ניסויים מבוקרים אקראיים, n=915, RR=1.13, רווח בר-סמך 95%: 1.05) ~1.21), וגם מפחית תופעות לוואי כולל שלשולים. ג'או באומין ועמיתיו הראו גם כי שילוב של פרוביוטיקה יכול לשפר משמעותית את קצב המיגור, שגם לאחר קיצור מהלך הטיפול, עדיין קיים שיעור מיגור גבוה. מחקר של 85 חולים עם Hp חיובי חולק באופן אקראי ל-4 קבוצות: לקטובצילוס 20 מ"ג פעמיים ביום, קלריתרומיצין 500 מ"ג פעמיים ביום, וטינידאזול 500 מ"ג פעמיים ביום. , B. cerevisiae, לקטובצילוס בשילוב עם ביפידובקטריה, פלצבו למשך שבוע, מילוי שאלון על מחקר תסמינים בכל שבוע במשך 4 שבועות, 5 עד 7 שבועות לאחר מכן כדי לבדוק את הזיהום, המחקר מצא: קבוצת פרוביוטיקה ונוחות לא היה הבדל משמעותי בשיעור ההשמדה בין הקבוצות, אך כל קבוצות הפרוביוטיקה היו בעלות יתרון רב יותר במניעת תופעות לוואי בהשוואה לקבוצת הביקורת, ולא היה הבדל משמעותי בשכיחות תופעות הלוואי בין קבוצות הפרוביוטיקה. המנגנון שבאמצעותו פרוביוטיקה מחסלת את Hp עדיין אינו ברור, ועשוי לעכב או להשבית עם אתרי הידבקות תחרותיים וחומרים שונים כגון חומצות אורגניות ובקטריופפטידים. עם זאת, כמה מחקרים מצאו כי שילוב של פרוביוטיקה אינו משפר את שיעור ההשמדה, דבר שעשוי להיות קשור להשפעה הנוספת של פרוביוטיקה רק כאשר אנטיביוטיקה אינה יעילה יחסית. עדיין קיים מרחב מחקר גדול בפרוביוטיקה משותפת, ונדרש מחקר נוסף על הסוגים, מהלכי הטיפול, האינדיקציות והתזמון של תכשירים פרוביוטיים.

גורמים המשפיעים על קצב מיגור Hp

מספר גורמים המשפיעים על מיגור התקפי היפראקטיביים כוללים עמידות לאנטיביוטיקה, אזור גיאוגרפי, גיל המטופל, מצב עישון, היענות לטיפול, זמן טיפול, צפיפות חיידקים, דלקת קיבה אטרופית כרונית, ריכוז חומצת קיבה, תגובה אישית ל-PPI ופולימורפיזם של הגן CYP2C19. נוכחות. מחקרים דיווחו כי בניתוח חד-משתני, גיל, אזור מגורים, תרופות, מחלות במערכת העיכול, תחלואה נלווית, היסטוריית מיגור, PPI, מהלך טיפול והיענות לטיפול קשורים לשיעורי המיגור. בנוסף, מחלות כרוניות פוטנציאליות מסוימות, כגון סוכרת, יתר לחץ דם, מחלת כליות כרונית, מחלת כבד כרונית ומחלת ריאות כרונית עשויות להיות קשורות גם לשיעור המיגור של התקפי היפראקטיביים. עם זאת, תוצאות המחקר הנוכחי אינן זהות, ויש צורך במחקרים נוספים בקנה מידה גדול.