جرثومة الملوية البوابية (Hp) هي أحد أكثر الأمراض المعدية شيوعًا لدى البشر. تُعدّ عامل خطر للعديد من الأمراض، مثل قرحة المعدة، والتهاب المعدة المزمن، وسرطان غدي المعدة، وحتى سرطان الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي (MALT). أظهرت الدراسات أن القضاء على جرثومة الملوية البوابية يُمكن أن يُقلل من خطر الإصابة بسرطان المعدة، ويزيد من معدل شفاء القرحة، ويتطلب حاليًا دمجه مع أدوية أخرى للقضاء عليها بشكل مباشر. تتوفر خيارات علاجية متنوعة للقضاء على هذه الجرثومة: يشمل العلاج الأولي للعدوى العلاج الثلاثي القياسي، والعلاج الرباعي المُقشع، والعلاج المتسلسل، والعلاج المتزامن. في عام 2007، اعتمدت الكلية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي العلاج الثلاثي مع كلاريثروميسين كعلاج أولي للقضاء على جرثومة الملوية البوابية لدى الأشخاص الذين لم يتلقوا كلاريثروميسين وليس لديهم حساسية من البنسلين. مع ذلك، في العقود الأخيرة، انخفض معدل القضاء على جرثومة الملوية البوابية باستخدام العلاج الثلاثي القياسي إلى 80% أو أقل في معظم البلدان. في كندا، ارتفعت نسبة مقاومة الكلاريثروميسين من 1% عام 1990 إلى 11% عام 2003. وقد سُجّلت نسبة مقاومة الدواء بين الأفراد المُعالَجين تتجاوز 60%. قد تكون مقاومة الكلاريثروميسين السبب الرئيسي لفشل القضاء على العدوى. في المناطق ذات المقاومة العالية للكلاريثروميسين (نسبة المقاومة من 15% إلى 20%)، أوصى تقرير ماستريخت الرابع باستبدال العلاج الثلاثي القياسي بالعلاج الرباعي أو العلاج المتسلسل مع مُقشّع و/أو بدون بلغم. كما يُمكن استخدام العلاج الرباعي كخط علاج أولي في المناطق ذات المقاومة المنخفضة للكلاريثروميسين. إضافةً إلى الطرق المذكورة، اقتُرحت جرعات عالية من مثبطات مضخة البروتون مع الأموكسيسيلين أو مضادات حيوية بديلة مثل الريفامبيسين، والفورازوليدون، والليفوفلوكساسين كعلاج أولي بديل.

تحسين العلاج الثلاثي القياسي

1.1 العلاج الرباعي

مع انخفاض معدل استئصال جرثومة الملوية البوابية باستخدام العلاج الثلاثي القياسي، يُعد العلاج الرباعي خيارًا علاجيًا فعالًا نظرًا لارتفاع معدل استئصالها. قام الشيخ وزملاؤه بعلاج 175 مريضًا مصابًا بالجرثومة، باستخدام تحليل البروتوكول (PP) وتحليل النية للعلاج (ITT). أظهرت نتائج تحليل النية للعلاج (ITT) أن معدل استئصال جرثومة الملوية البوابية باستخدام العلاج الثلاثي القياسي كان 66% (49/74، فاصل الثقة 95%: 55-76)، بينما كان 62% (49/79، فاصل الثقة 95%: 51-72) باستخدام تحليل البروتوكول. أما العلاج الرباعي، فقد أظهر معدل استئصال أعلى: 91% (102/112، فاصل الثقة 95%: 84-95) باستخدام تحليل البروتوكول، بينما كان 84% (102/121، فاصل الثقة 95%: 77-90) باستخدام تحليل النية للعلاج. على الرغم من انخفاض معدل نجاح استئصال جرثومة الملوية البوابية بعد كل علاج فاشل، فقد أثبت العلاج الرباعي بالصبغة فعاليته العالية في القضاء على الجرثومة (95%) كعلاج بديل بعد فشل العلاج الثلاثي التقليدي. وتوصلت دراسة أخرى إلى نتيجة مماثلة: فبعد فشل العلاج الثلاثي التقليدي والعلاج الثلاثي بالليفوفلوكساسين، بلغ معدل القضاء على الجرثومة باستخدام العلاج الرباعي بالباريوم 67% و65% على التوالي، وذلك لدى المرضى الذين يعانون من حساسية تجاه البنسلين أو الذين تلقوا جرعات كبيرة من المضادات الحيوية من فئة اللاكتونات الحلقية. كما يُفضل العلاج الرباعي بمقشعات الجرثومة لدى المرضى الذين يتناولون مضادات حيوية من فئة اللاكتونات الحلقية. وبالطبع، ينطوي استخدام العلاج الرباعي بالصبغة على احتمالية أكبر لحدوث آثار جانبية، مثل الغثيان والإسهال وآلام البطن والبراز الأسود والدوخة والصداع وطعم معدني في الفم، ولكن نظرًا لانتشار استخدام مقشعات الجرثومة في الصين، وسهولة الحصول عليها نسبيًا، وفعاليتها العالية في القضاء على الجرثومة، يُمكن استخدامها كعلاج بديل. لذا، يُنصح بتعزيز استخدامها في العيادات.

1.2 سكوتر

عُولج المرضى المصابون بداء داء هابي-جرثومي (SQT) بمثبطات مضخة البروتون (PPI) والأموكسيسيلين لمدة 5 أيام، ثم عُولجوا بمثبطات مضخة البروتون والكلاريثروميسين والميترونيدازول لمدة 5 أيام أخرى. يُوصى حاليًا بعلاج SQT كخط علاج أولي للقضاء على جرثومة هابي-جرثومي. أظهر تحليل تلوي لست تجارب سريرية عشوائية مضبوطة (RCTs) في كوريا، استنادًا إلى علاج SQT، أن معدل القضاء على جرثومة هابي-جرثومي باستخدام SQT أعلى من العلاج الثلاثي القياسي (95% CI: 1.403 ~ 2.209). قد يكون السبب هو أن استخدام الأموكسيسيلين خلال الأيام الخمسة (أو السبعة) الأولى يُدمر قناة طرد الكلاريثروميسين على جدار الخلية، مما يزيد من فعالية الكلاريثروميسين. غالبًا ما يُستخدم علاج SQT كحل بديل في حال فشل العلاج الثلاثي القياسي في الخارج. مع ذلك، أظهرت الدراسات أن معدل استئصال جرثومة الملوية البوابية بالعلاج الثلاثي (82.8%) على مدى فترة طويلة (14 يومًا) أعلى من معدل العلاج التسلسلي التقليدي (76.5%). كما وجدت إحدى الدراسات أنه لا يوجد فرق يُعتد به إحصائيًا في معدلات استئصال جرثومة الملوية البوابية بين العلاج التسلسلي التقليدي والعلاج الثلاثي القياسي، وهو ما قد يرتبط بارتفاع معدل مقاومة الكلاريثروميسين. يتطلب العلاج التسلسلي التقليدي مدة علاج أطول، مما قد يقلل من التزام المريض بالعلاج، وهو غير مناسب للمناطق ذات المقاومة العالية للكلاريثروميسين، لذا يُنصح باللجوء إليه عند وجود موانع لاستخدام الصبغة.

1.3 العلاج المصاحب

العلاج المصاحب هو مثبطات مضخة البروتون مع الأموكسيسيلين والميترونيدازول والكلاريثروميسين. أظهر تحليل تجميعي أن معدل الاستئصال كان أعلى من العلاج الثلاثي القياسي. كما وجد تحليل تجميعي آخر أن معدل الاستئصال (90%) كان أعلى بكثير من معدل العلاج الثلاثي القياسي (78%). يشير إجماع ماستريخت الرابع إلى إمكانية استخدام العلاج الثلاثي القياسي أو العلاج المصاحب في حال عدم توفر مقشعات، وأن معدلات الاستئصال في كلا العلاجين متقاربة. مع ذلك، في المناطق التي يُظهر فيها الكلاريثروميسين مقاومة للميترونيدازول، يكون العلاج المصاحب أكثر فائدة. ولكن، نظرًا لأن العلاج المصاحب يتكون من ثلاثة أنواع من المضادات الحيوية، فإن خيارات المضادات الحيوية ستتقلص بعد فشل العلاج، لذا لا يُنصح به كخطة علاج أولية إلا في المناطق التي يُظهر فيها الكلاريثروميسين والميترونيدازول مقاومة. يُستخدم هذا العلاج غالبًا في المناطق ذات المقاومة المنخفضة للكلاريثروميسين والميترونيدازول.

1.4 العلاج بجرعات عالية

أظهرت الدراسات أن زيادة جرعة و/أو تكرار تناول مثبطات مضخة البروتون والأموكسيسيلين تزيد من فعالية العلاج بنسبة تزيد عن 90%. يُعتبر التأثير القاتل للأموكسيسيلين على جرثومة الملوية البوابية مرتبطًا بالوقت، ولذلك، فإن زيادة تكرار تناوله تُعزز فعاليته. ثانيًا، عند الحفاظ على درجة حموضة المعدة بين 3 و6، يُمكن تثبيط تكاثر الجرثومة بفعالية. وعندما تتجاوز درجة حموضة المعدة 6، تتوقف جرثومة الملوية البوابية عن التكاثر وتصبح حساسة للأموكسيسيلين. أجرى رين وزملاؤه تجارب عشوائية مضبوطة على 117 مريضًا مصابًا بجرثومة الملوية البوابية. تلقت المجموعة ذات الجرعة العالية 1 غرام من الأموكسيسيلين ثلاث مرات يوميًا و20 ملغ من الرابيبرازول مرتين يوميًا، بينما تلقت المجموعة الضابطة 1 غرام من الأموكسيسيلين ثلاث مرات يوميًا والرابيبرازول. بعد أسبوعين من العلاج، بلغت نسبة استئصال جرثومة الملوية البوابية في مجموعة الجرعة العالية 89.8% (وفقًا لتحليل نية المعالجة) و93.0% (وفقًا لبروتوكول المعالجة)، وهي نسبة أعلى بكثير من المجموعة الضابطة: 75.9% (وفقًا لتحليل نية المعالجة) و80.0% (وفقًا لبروتوكول المعالجة)، P < 0.05. وأظهرت دراسة من الولايات المتحدة أن استخدام إيزوميبرازول 40 ملغ، بجرعة منخفضة + أموكسيسيلين 750 ملغ، لمدة 3 أيام، حقق نسبة استئصال جرثومة الملوية البوابية 72.2% بعد 14 يومًا من العلاج، و74.2% وفقًا لبروتوكول المعالجة. وقد قام فرانشيسكي وآخرون بتحليل ثلاثة علاجات بأثر رجعي: 1- العلاج الثلاثي القياسي: لانسولا 30 ملغ، مرتين يوميًا، كلاريثروميسين 500 ملغ، مرتين يوميًا، أموكسيسيلين 1000 ملغ، مرتين يوميًا، لمدة 7 أيام؛ العلاج بجرعات عالية: لانسوبرازول 30 ملغ مرتين يوميًا، كلاريثروميسين 500 ملغ مرتين يوميًا، أموكسيسيلين 1000 ملغ ثلاث مرات يوميًا، لمدة 7 أيام. العلاج الثلاثي القياسي: لانسوبرازول 30 ملغ مرتين يوميًا + أموكسيسيلين 1000 ملغ مرتين يوميًا لمدة 5 أيام، لانسوبرازول 30 ملغ مرتين يوميًا، كارابازول 500 ملغ مرتين يوميًا، وتينيدازول 500 ملغ مرتين يوميًا لمدة 5 أيام. بلغت معدلات استئصال جرثومة بكتيريا المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين في أنظمة العلاج الثلاثة: 55%، 75%، و73%. كان الفرق بين العلاج بجرعات عالية والعلاج الثلاثي القياسي ذا دلالة إحصائية، بينما لم يكن الفرق ذا دلالة إحصائية عند مقارنته بالعلاج الثلاثي القياسي. وقد أظهرت الدراسات أن العلاج بجرعات عالية من أوميبرازول وأموكسيسيلين لم يُحسّن معدلات الاستئصال بشكل فعال، ربما بسبب النمط الجيني لإنزيم CYP2C19. تُستقلب معظم مثبطات مضخة البروتون بواسطة إنزيم CYP2C19، لذا قد تؤثر قوة مستقلب جين CYP2C19 على استقلاب مثبطات مضخة البروتون. يُستقلب الإيزوميبرازول بشكل رئيسي بواسطة إنزيم السيتوكروم P450 3 A4، مما قد يقلل من تأثير جين CYP2C19 إلى حد ما. بالإضافة إلى مثبطات مضخة البروتون، يُوصى أيضًا باستخدام الأموكسيسيلين، والريفامبيسين، والفورازوليدون، والليفوفلوكساسين كبديل علاجي بجرعات عالية.

مستحضر ميكروبي مشترك

قد يُساهم إضافة العوامل البيئية الميكروبية إلى العلاج القياسي في تقليل الآثار الجانبية، إلا أن إمكانية زيادة معدل استئصال جرثومة الملوية البوابية لا تزال محل جدل. أظهرت دراسة تحليلية تجميعية أن العلاج الثلاثي ببكتيريا العصوية الكروية (B. sphaeroides) بالإضافة إلى العلاج الثلاثي وحده يزيد من معدل استئصال جرثومة الملوية البوابية (4 تجارب عشوائية مضبوطة، ن = 915، نسبة المخاطر = 1.13، فاصل الثقة 95%: 1.05 ~ 1.21)، كما يُقلل من الآثار الجانبية، بما في ذلك الإسهال. وأظهرت دراسة أخرى أجراها تشاو باومين وآخرون أن الجمع بين البروبيوتيك يُحسّن بشكل ملحوظ من معدل الاستئصال، حتى بعد تقصير مدة العلاج، مع الحفاظ على معدل استئصال مرتفع. وفي دراسة أخرى، تم توزيع 85 مريضًا مصابًا بجرثومة الملوية البوابية عشوائيًا إلى 4 مجموعات، حيث تلقت كل مجموعة 20 ملغ من بكتيريا العصوية مرتين يوميًا، و500 ملغ من كلاريثروميسين مرتين يوميًا، و500 ملغ من تينيدازول مرتين يوميًا. تم توزيع المشاركين في الدراسة على ثلاث مجموعات: مجموعة البروبيوتيك، ومجموعة لاكتوباسيلوس مع بيفيدوباكتيريا، ومجموعة الدواء الوهمي لمدة أسبوع واحد. ثم قام المشاركون بتعبئة استبيان أسبوعي لمدة أربعة أسابيع لتقييم الأعراض، وبعد خمسة إلى سبعة أسابيع، تم فحص العدوى. أظهرت الدراسة أن معدل القضاء على جرثومة الملوية البوابية لم يكن ذا دلالة إحصائية بين المجموعات، ولكن جميع مجموعات البروبيوتيك كانت أكثر فعالية في الوقاية من الآثار الجانبية مقارنةً بمجموعة التحكم، ولم يكن هناك فرق ذو دلالة إحصائية في معدل حدوث الآثار الجانبية بين مجموعات البروبيوتيك. لا تزال آلية عمل البروبيوتيك في القضاء على جرثومة الملوية البوابية غير واضحة، وقد تعمل على تثبيطها أو تعطيلها من خلال مواقع الالتصاق التنافسية ومواد مختلفة مثل الأحماض العضوية والبكتيريوببتيدات. ومع ذلك، وجدت بعض الدراسات أن الجمع بين البروبيوتيك لا يحسن معدل القضاء على الجرثومة، وهو ما قد يرتبط بالتأثير الإضافي للبروبيوتيك فقط عندما تكون المضادات الحيوية غير فعالة نسبيًا. لا يزال هناك مجال واسع للبحث في مجال البروبيوتيك المركب، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث حول أنواع البروبيوتيك، وطرق العلاج، ودواعي الاستعمال، وتوقيت تناولها.

العوامل المؤثرة على معدل استئصال جرثومة الملوية البوابية

تشمل العوامل المؤثرة على استئصال جرثومة الملوية البوابية مقاومة المضادات الحيوية، والمنطقة الجغرافية، وعمر المريض، وحالة التدخين، والالتزام بالعلاج، ومدة العلاج، وكثافة البكتيريا، والتهاب المعدة الضموري المزمن، وتركيز حمض المعدة، والاستجابة الفردية لمثبطات مضخة البروتون، وتعدد أشكال جين CYP2C19. وقد أشارت الدراسات إلى أن التحليل الأحادي المتغير يُظهر ارتباط العمر، ومنطقة السكن، والأدوية، وأمراض الجهاز الهضمي، والأمراض المصاحبة، وتاريخ الاستئصال، واستخدام مثبطات مضخة البروتون، ومسار العلاج، والالتزام به، بمعدلات الاستئصال. بالإضافة إلى ذلك، قد ترتبط بعض الأمراض المزمنة المحتملة، مثل داء السكري، وارتفاع ضغط الدم، وأمراض الكلى المزمنة، وأمراض الكبد المزمنة، وأمراض الرئة المزمنة، بمعدل استئصال جرثومة الملوية البوابية. ومع ذلك، لا تتطابق نتائج هذه الدراسة مع نتائج الدراسات السابقة، وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات واسعة النطاق.